LÚPUS ERITEMATOSO SITÊMICO

Com certeza você já ouviu falar daquela doença que pode causar “tudo”, desde a poliartrite até a pericardite ou insuficiência renal grave. Isso porque o Lúpus Eritematoso Sistêmico é a doença mais heterogênea tratada pelos médicos, o que implica no desafio de se fazer o diagnóstico e tratamento desses pacientes.

 

Devido a seu padrão sistêmico, apesar de desafiadores, temos que realizar o diagnóstico e tratamento o mais rápido possível devido o alto impacto da patologia na morbimortalidade desses pacientes.

DEFINIÇÃO

Mas, o que é o LES?

 

O Lúpus Eritematoso Sistêmico é uma doença multissistêmica inflamatória crônica de natureza autoimune potencialmente fatal.

 

Ela se caracteriza pela presença de diversos autoanticorpos que causam danos a diversos sistemas do nosso corpo. Esses complexos de autoanticorpos recrutam glóbulos brancos, potencializando ainda mais a cascata inflamatória e gerando lesão tecidual sistêmica. Tal fato explica as manifestações heterogêneas desta patologia.

 

EPIDEMIOLOGIA

Por que eu preciso saber sobre o LES?

 

A prevalência do Lúpus é de 30-50 por 100.000 pessoas. Para vocês terem uma ideia, no Brasil, isso equivale a 60-100 mil casos da doença. Ainda, a mortalidade de uma pessoa com LES é cerca de 3-5 vezes maior do que a da população geral, o que nos diz um pouco sobre a gravidade dessa condição.

 

E qual é a cara do LES?

 

O LES tem uma preferência por negros, asiáticos e hispânicos, e, como boa parte das doenças autoimunes, possui uma preferência pelo sexo feminino em idade reprodutiva, sendo até 10 vezes mais frequente nesse grupo. Mulheres, no geral, correspondem a 90% dos casos da doença!

 

Então, aquela paciente clássica do Lúpus é a mulher na idade fértil. Vale ressaltar que a presença de desordens autoimunes na família conta bastante para o início da nossa suspeita.

 

FISIOPATOLOGIA

 

Como já dito, o LES é causado por uma reação autoimune. Nessa reação o sistema imune inato e adaptativo realizam uma resposta imune inapropriada aos ácidos nucleicos celulares. Porém, a produção desses anticorpos contra os ácidos nucleicos (anticorpos antinucleares (AAN) é comum na população que não desenvolve a doença e nem todos que o possuem desenvolvem Lúpus.

 

Ainda é um mistério quais anticorpos estão diretamente relacionados com o desenvolvimento de Lúpus. Porém, há dois tipos de anticorpos que são especificamente mais presentes no LES, os anticorpos anti-Smith (anti-Sm) e os anticorpos anti-DNA de fita dupla (anti-dsDNA).

 

Devemos saber, portanto, que a patogêneses do LES é multifatorial, porém, alguns fatores possuem maior expressão no desenvolvimento da doença.

 

Os fatores determinantes para a doença são:

 

  1. Fatores genéticos;

  2. Sexo;

  3. Fatores ambientais.

 

Fatores genéticos

 

Existem evidências que sugerem um papel importante dos fatores genéticos na susceptibilidade de desenvolver o Lúpus.

 

Mutações raras na codificação de genes do sistema complemento, incluindo C1q, C2 e C4A contribuem para o crescimento da susceptibilidade e severidade da doença. Há ainda uma associação do LES com alelos humanos classe II do antígeno leucocitário humano (HLA) – DR3 do complexo principal de histocompatibilidade (MHC).

 

Além disso, variações polimórficas nas vias de regulação na produção de interferon tipo I dos receptores tipo Toll, que incluem o fator regulatório de interferon 5 (FRI5) e FRI7 são associadas com o diagnóstico de Lúpus e o aumento da atividade de interferon no plasma em algumas populações.

 

No entanto, os genes associados com o LES conferem um aumento na ativação e um distúrbio na regulação das respostas do sistema imune inato e adaptativo, com um aumento do interferon tipo I, normalmente observado em associação com o genótipo de risco.

 

Sexo

 

A preferência do LES pelo sexo feminino ainda é pouco entendida. Porém, desconfia-se de que haja um papel hormonal do estrogênio na ativação do sistema imune nas mulheres.

 

Fatores ambientais

 

Há a sugestão de que o vírus Epstein-Barr sirva de gatilho para o desenvolvimento da doença por reação imune cruzada ainda não muito esclarecida. Outros fatores, como radiação UV e alguns tipos de drogas podem ser gatilhos para o LES pelos seus efeitos na molécula de DNA.

 

Por fim, mas não menos importante, o fumo de tabaco também está associado com o desenvolvimento da doença, com uma associação dose-resposta entre o número de cigarros por ano e o desenvolvimento da doença. Uma das hipóteses levantadas é o aumento das citocinas inflamatórias causadas pelo fumo.

 

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Como já foi visto, o quadro clínico do LES é bastante heterogêneo. Porém, temos alguns sintomas constitucionais comuns, como fadiga, febre, perda de peso e mialgia. Mas também podemos ter manifestações:

 

  1. Articulares (atrite);

  2. Cutaneomucosas;

  3. Cardiovasculares;

  4. Renais;

  5. Gastrointestinais;

  6. Pulmonares;

  7. Neuropsiquiátricas;

  8. Hematológicas;

  9. Oftalmológicas.

 

Então, basicamente temos que fazer todas as especialidades médicas para entender o Lúpus? Calma, vamos te ajudar! Primeiro, vamos ilustrar essa abrangência sintomática.

Manifestações articulares

 

Artrites/artralgias ocorrem em 90% dos casos de LES e é um dos primeiros sintomas da doença. A artrite no Lúpus é caracterizada por ser migratória, poliarticular e simétrica. Esse acometimento é moderadamente doloroso e raramente ocorre erosão e deformação das articulações.

Manifestações cutaneomucosas

 

Em algum ponto da doença, os pacientes com Lúpus podem desenvolver lesões na pele e mucosas e há certa variabilidade na morfologia das lesões. Porém, o tipo de lesão mais comum é a erupção facial que caracteriza o eritema em asa de borboleta (Rash malar) vide imagem. É muito comum que as lesões apareçam após exposição ao sol.

 

Muitos pacientes também desenvolvem úlceras nasais e orais, normalmente não dolorosas, em contraste com a lesão herpética.

Manifestações cardiovasculares

 

Das manifestações cardíacas podemos encontra no paciente o envolvimento do pericárdio, miocárdio, valvas cardíacas, sistema de condução e coronárias. Desses acometimentos, o mais comum é a pericardite com ou sem derrame pericárdico. A endocardite de Libman-Sacks, caracterizada por lesões vegetantes no endocárdio, pode estar presente e produzir insuficiência valvar, aumentando o risco de embolia.

 

Pacientes com LES possuem um risco aumentado de doença arterial coronariana.

 

Já nas manifestações vasculares, temos:

 

  1. Fenômeno de Ryanaud;

  2. Vasculites;

  3. Doença trombo-embólica.

 

Fenômeno de Ryanaud

O Fenômeno consiste em um acometimento vasoespástico induzido pelo frio, isso ocorre em 50% dos pacientes com Lúpus. Esse vasoespasmo causa uma palidez, seguida por cianose e eritroderma, de extremidades, principalmente dedos.

Vasculites

 

A inflamação dos vasos no LES é mais comum em vasos de pequeno porte, manifestando lesões cutâneas. Essas manifestações são desde púrpuras palpáveis, petéquias, lesões papulonodulares, livedos reticulares, paniculites e úlceras superficiais.

 

Podemos também observar vasculites mesentéricas, hepáticas, pancreáticas, coronarianas, pulmonares, retinianas e do sistema nervoso central e periférico.

 

Eventos tromboembólicos

 

Os eventos tromboembólicos surgem como complicação da doença, podendo afetar os sistemas arterial e venoso.

 

Manifestações renais

 

As manifestações renais são muito comuns, sendo uma causa importante de morbimortalidade na doença. Dessa forma, o rastreamento da função renal é muito importante no acompanhamento do paciente com LES.

 

A manifestação mais comum é a glomerulonefrite, sendo a biópsia renal útil para analisar o envolvimento renal.

 

O comportamento clínico dessa forma nas manifestações renais do LES é bem amplo, indo desde a hematúria e proteinúria assintomática à síndrome nefrótica e glomerulonefrite rapidamente progressiva com perda da função renal. Outra complicação comum relacionada é hipertensão devido a desregulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

 

Manifestações gastrointestinais

 

Os sintomas gastrointestinais no LES são comuns, porém, em sua grande parte, causados por efeitos adversos das medicações ou infeções bacterianas ou virais. Esses sintomas podem envolver qualquer parte do trato gastrointestinal, o que inclui esofagite, pseudo-obstrução intestinal, enteropatia com perda de proteína, hepatite lúpica, pancreatite aguda, vasculite ou isquemia mesentérica e peritonite.

 

Manifestações pulmonares

 

Aqui, nós podemos encontrar pleurites, com ou sem derrame pleural, pneumonites, doença pulmonar intersticial, hipertensão pulmonar, síndrome do pulmão encolhido (síndrome pulmonar de Shrinking) e hemorragia alveolar.

 

É importante distinguir acometimentos pulmonares das infecções, principalmente em pacientes em terapia imunossupressora.

 

Manifestações neuropsiquiátricas

 

Assim como nas outras manifestações do Lúpus como um todo, as manifestações neuropsiquiátricas são muito abrangentes, podendo ocorrer disfunção cognitiva, síndromes cerebrais orgânicas, delirium, psicoses, convulsões, cefaleia e neuropatias periféricas.

 

Menos comumente, podemos ver quadros de distúrbios do movimento, neuropatias cranianas, mielites e meningite.

 

Manifestações hematológicas

 

As manifestações hematológicas são comuns na doença e as três linhagens de células sanguíneas podem ser afetadas.

 

A anemia de doença crônica é a mais comum (caso queiram saber mais sobre, chequem nosso post sobre síndromes anêmicas).

 

Leucopenia também é bastante comum nos pacientes com LES e pode ser devido a linfocitopenia ou neutropenia, estando relacionadas com a fase ativa da doença. Vale ressaltar que a neutropenia normalmente pela toxicidade das medicações imunossupressoras.

 

Trombocitopenia leve é também comum nesses pacientes.

 

Manifestações oftalmológicas

 

Qualquer estrutura do olho pode estar envolvida na doença, ceratoconjutivite sicca (síndrome do olho seco) é a manifestação mais comum como resultado de Síndrome de Sjögren secundária.

 

A segunda manifestação mais comum envolvendo o olho é a vasculopatia da retina no formato de manchas de algodão.

Outros acometimentos menos comuns são neuropatia óptica, corióideopatia, episclerite, esclerite e uveíte anterior.

 

Mas como foi dito, QUALQUER estrutura dos olhos pode estar acometida, o que pode nos gerar um quadro oftalmológico diverso.

 

Exames complementares

 

Exames complementares, dessa forma, são bem-vindos para a confirmação de quaisquer manifestações clínicas citadas, pois a confirmação destas nos ajudará a chegar ou não mais perto do diagnóstico. Porém, devemos sempre pensar criticamente sobre a real necessidade do exame e que informação relevante ele trará para a nossa conduta.          

 

CLASSIFICAÇÃO

Então, o que podemos concluir até agora? Que o paciente de Lúpus pode ter qualquer manifestação clínica? O que eu devo fazer? Incluir LES em todos os diagnósticos diferenciais?

 

Não, calma, como vimos o LES é uma doença sistêmica, sendo a doença mais heterogênea tratada pelos médicos, com um diagnóstico desafiador.

 

Por isso, o American College of Rheumatology (ACR) e a European Ligue Against Rheumatism (EULAR) publicaram em 2019 um novo critério diagnóstico para o Lúpus Eritematoso Sistêmico, visando excluir mímicas de Lúpus e focar nas doenças verdadeiramente autoimunes.

 

O novo critério diagnóstico possui uma sensibilidade de 96,1% e especificidade de 93,4%, possuindo a melhor acurácia dentre os métodos disponíveis.

Como vocês podem ver, o método de entrada para a utilização do critério é a positividade do anticorpo antinuclear ou, mais comumente chamados, fatores antinucleares (FAN).

 

Porém, esses fatores podem estar positivos em diversas doenças autoimunes, exemplo de tireoidites e hepatites autoimunes, assim como, podem não estar presentes em pacientes que possuem o LES. Por isso, o critério que foi apresentado é apenas para a CLASSIFICAÇÃO e não para o diagnóstico dessa patologia.

 

O critério presente é muito utilizado para inclusão de pacientes em ensaios clínicos, enquanto o diagnóstico é um processo mais subjetivo e clínico dependente

 

DIAGNÓSTICO

Entretanto, na prática, o critério de classificação da ACR e EULAR é utilizado como diagnóstico, apesar de não ser fator de exclusão da doença, caso negativo.

 

Desse modo, o diagnóstico de LES se baseia nas manifestações clínicas e achados laboratoriais do paciente em questão.

 

O que podemos tirar de conclusão?

 

Que o critério de classificação é um bom guia diagnóstico, porém ele tem que estar associado a probabilidade pré-teste de o paciente ter a doença (baseada em anamnese, exame físico e exames complementares) e não exclui a possibilidade de o paciente ter a doença caso negativo (< 10).

 

Vale ressaltar que, para o diagnóstico de Lúpus, os diagnósticos diferenciais das manifestações clínicas e laboratoriais devem ser excluídos.

 

Portanto, o diagnóstico de Lúpus, como o de muitas desordens autoimunes não possui um padrão ouro, determinado e generalizado, sendo muitas vezes desafiador.

 

TRATAMENTO

Uma vez diagnosticado, o tratamento do Lúpus deve ser feito o mais rápido possível devido ao impacto causado pela patologia.

 

O tratamento do LES visa melhorar os desfechos de longo prazo do paciente, para isso, o seu manejo visa a remissão dos sinais e sintomas da doença, bem como a prevenção de danos adicionais efeitos adversos das medicações e, por fim, melhora da qualidade de vida.

 

Como quase em todas as patologias, temos disponível uma abordagem não farmacológica de medidas comportamentais e farmacológica para o paciente com Lúpus.

 

Medidas comportamentais

 

Devemos orientar sobre a necessidade de proteção contra a irradiação ultravioleta presente nos raios solares para evitar manifestações cutâneas ou sistêmicas da doença.

 

O tabagismo pode dificultar a melhora dos quadros cutâneos e renais, além de estar associado com diversas outras doenças, tendo que ser desestimulado.

 

A dieta balanceada, bem como, a prática de exercícios físicos, visando melhora na qualidade de vida dos pacientes, devem ser aconselhados.

 

Tratamento farmacológico

 

Como principais drogas para o tratamento de LES, temos:

 

  1. Hidroxicloroquina;

  2. Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs);

  3. Glicocorticoides;

  4. Drogas imunossupressoras;

  5. Agentes biológicos.

 

Hidroxicloroquina

 

A hidroxicloroquina é recomendada para todos pacientes com LES em uso contínuo. Porém, a baixa aderência a medicação é uma realidade comum entre os pacientes.

 

A dose máxima recomendada é de 5mg/Kg/dia.

 

Um efeito colateral comum é a toxicidade da retina no uso de HCQ de longo prazo, necessitando de acompanhamento adequado ocular.

 

Em pacientes que tenham manifestações cutâneas e possuem toxicidade da retina induzida por HCQ, esta pode ser substituída por outro antimalárico de nome quinacrina.

 

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)

 

Os AINEs devem ser administrados com cautela, devido ao risco elevado de lesão renal induzida, sendo indicados no tratamento das artrites e serosites leves a moderadas e febre.

 

Glicocorticoides

 

O glicocorticoide possui a principal função de aliviar os sintomas por conta de sua função anti-inflamatória e imunossupressora, sendo usados no início da doença e em períodos de crise. Porém, a utilização de glicocorticoides não deve ser feita no longo prazo devido os diversos efeitos colaterais dessas drogas. Entretanto, em casos que haja a necessidade de um uso mais prolongado, a dose deve ser minimizada para ≤ 7,5 mg/dia.

 

Como opções temos a administração via oral com a predinisona com dose máxima de 60 mg/dia e a pulsoterapia com metilpredisolona, com dose dependente da severidade dos sintomas e peso, que possui a vantagem da ação rápida do glicocorticoide e permite uma menor dose inicial de predinisona via oral.

 

A pulsoterapia com altas doses de metilpredinisona (250 – 1000 mg/dia por 3 dias) é utilizada na doença aguda com ameaça a órgãos, como no exemplo de manifestações renais e neuropsiquiátricas, após serem excluídas infecções.

 

Drogas imunossupressoras

 

O uso das drogas imunossupressoras facilita a redução mais rápida do glicocorticoide e previne crises. A escolha da droga, portanto, depende muito do tipo de manifestação que o paciente apresenta.

 

Metotrexato e azatioprina devem ser utilizadas após falha terapêutica com a hidroxicloroquina ou hidroxicloroquina e glicocorticoides no controle dos sintomas. Há evidências mais fortes dobre o metotrexato sendo a escolha.

 

O micofenolato é um potente imunossupressor eficaz no controle do Lúpus, exceto quando há manifestações neuropsiquiátricas. Entretanto, apesar dos benefícios, esta droga possui efeitos teratogênicos, necessitando ser suspendido após 6 semanas de tratamento, além de possui um maior custo comparado as demais.

 

A ciclofosfamida pode ser considerada quando a doença ameaça órgãos, especialmente nas manifestações cardiovasculares, neuropsiquiátricas e renais. Além disso, pode ser utilizada como resgate quando a doença não apresenta maiores ameaças a outros órgãos. Isso ocorre devido ao seu efeito gonadotóxico, podendo causar infertilidade.

 

Agentes biológicos

 

O agente biológico utilizado é belimumabe (anticorpo monoclonal humano que bloqueia o BLyS-estimulador de células B), que deve ser considerado em pacientes com a doença extra-renal sem o controle adequado com o tratamento de primeira linha (HCQ e glicocorticoides com ou sem imunossupressores) e incapacidade de manter a dose de glicocorticoides aceitável (≤ 7,5 mg/dia).

 

Dessa forma, os pacientes que se beneficiam da droga são aqueles com alta atividade da doença em uso de ≥ 7,5 mg de predinisona/dia e com atividade sorológica (C3/C4 baixos e anticorpos anti-DNA de fita dupla altos).

 

Ainda há o uso off-label da rituxmabe (anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20) em pacientes com manifestações severas renais e extra-renais (principalmente hematológicas e neuropsiquiátricas) da doença refratários ao uso de imunossupressores e belimumabe, ou com contraindicações para estas drogas.

 

Como regra, mais de uma droga imunossupressora deve falhar para o uso da rituxmabe, exceto em pacientes com trombocitopenia autoimune severa e anemia hemolítica, onde a droga mostrou-se eficaz.

MANEJO FARMACOLÓGICO

 

A escolha da terapia para os pacientes portadores de LES é muito individualizada e depende dos sintomas predominantes do paciente em questão, resposta a terapia e a severidade e atividade da doença.

 

Vale ressaltar que os efeitos colaterais das drogas bem como as preferências do paciente devem ser levados em consideração.

 

Medidas farmacológicas gerais

 

De maneira geral, pacientes em todos os estágios da doença e com todos os tipos de manifestações devem ser tratados com hidroxicloroquina ou cloroquina, exceto caso contraindicação. Isso ocorre devido aos seus diversos benefícios na doença, como melhora dos sintomas constitucionais, manifestações musculoesqueléticas e mucocutâneas. Alguns ensaios clínicos e estudos observacionais ainda demostraram redução de crises, eventos trombóticos, lesão de órgãos e mortalidade com a droga.

 

Terapia adicional

 

A terapia adicional à hidroxicloroquina/cloroquina nos pacientes com Lúpus irá depender, como já mencionado, da severidade da doença e tipo de manifestações.

 

Lúpus leve

 

Aqueles pacientes que apresentam sintomas leves, como manifestações mucocutâneas e musculoesqueléticas, podem ser tratados com, além da hidroxicloroquina, com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e/ou baixa dose de glicocorticoide a curto prazo (≤ 7,5 mg/dia de prednisona, ou equivalente).

 

Lúpus moderado

 

Pacientes são considerados com LES moderado quando seus sintomas são significantes, porém não ameaçadores a vida, como em pacientes com manifestações constitucionais, cutâneas, musculoesqueléticas e ou hematológicas. Esses casos podem ser tratados, além da hidroxicloroquina/cloroquina, com 5 a 15 mg/dia de prednisona em curto prazo.

 

Devemos sempre considerar a redução ou a retirada da prednisona para avaliar como o paciente fica apenas com a hidroxicloroquina.

 

Uma droga imunossupressora adicional ao glicocorticoide pode ser necessária, como azatioprina e metotrexato, para o controle dos sintomas.

 

Lúpus grave

 

São considerados com lúpus grave pacientes com sintomas severos e ameaçadores a vida, normalmente isso é caracterizado pelo envolvimento de órgãos vitais, como rins e sistema nervoso central.

 

Esses pacientes incialmente podem ser tratados com altas doses de glicocorticoides por via intravenosa no curto prazo, esse procedimento é chamado de pulsoterapia e é feito com metilprednisolona, 0,5 a 1g/dia por 3 dias em pacientes mais agudos ou 1 a 2 mg/kg/dia em pacientes mais estáveis. Esse tratamento pode ser usado sozinho ou adicionalmente a outros imunossupressores

 

A terapia inicial para controle da crise deve ser seguida por um longo período de terapia menos intensa e com menos toxicidade. Essa terapia de manutenção visa consolidar a remissão e evitar futuras crises.

 

Outros tratamentos, como o belimumabe, são reservados a pacientes que não respondem bem aos tratamentos bem estabelecidos citados e não possuem a manifestação renal da doença.

CONCLUSÃO

Então galera, essa foi nossa abordagem em relação ao Lúpus eritematoso sistêmico, focada principalmente no entendimento, identificação e diagnóstico da doença. Vale ressaltar que o acompanhamento do paciente diagnosticado com LES é normalmente feito pelos especialistas, tanto reumatologista, quanto o especialista do sistema lesado pela doença, caso necessário.

 

Deixem nos comentários sugestões e dúvidas para que possamos sempre melhorar nosso conteúdo.

 

REFERÊNCIAS

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  • KAUL, A. et al. Systemic lupus erythematosus. Nature Reviews Disease Primers, v. 2, n. June, 2016.

 

  • MARTINS M. A. et al. Clínica Médica, Volume 5: Doenças Endócrinas e Metabólicas, Doenças Osteometabólicas e Doenças Reumatológicas. USP. 2ª ed. Barueri, SP: Manole, 2016.

 

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  • WALLACE D. J. et al. Overview of the management and prognosis of systemic lupus erythematosus in adults. UptoDate. Atualizado em abril de 2020. Acesso em 26/08/2020 às 18h12 min.