DISLIPIDEMIAS

INTRODUÇÃO

“Sangue esbranquiçado”, “sangue leitoso” “gordura no sangue”, “colesterol bom e ruim”... Com certeza você já ouviu alguma dessas frases ao longo do curso. Mas você realmente sabe o que elas significam?! Vamos entender juntos um pouco mais das Dislipidemias, um dos assuntos mais importantes no cenário de saúde brasileiro e que deve ser uma competência dominada por todos os médicos generalistas.

REVISÃO

Antes de começarmos, precisamos fazer uma revisão da nossa Biologia Molecular Celular! Sim, isso é necessário pois precisamos primeiro compreender quais são os personagens que atuam no distúrbio lipídico e quais são suas funções normais no nosso corpo, começando então pelo nosso velho conhecido colesterol!

 

O colesterol é um componente importante da nossa membrana celular, sendo responsável pela sua fluidez. Ele ainda é o precursor da vitamina D e de diversos hormônios esteroides como cortisol, progestinas, estradiol e testosterona, além de ser um dos componentes da bile.

 

Já os triglicerídeos são a principal fonte de armazenamento de energia do nosso corpo, pois são responsáveis pelo transporte de ácidos graxos em direção aos tecidos, principalmente o tecido muscular.

 

O que acontece é que tanto o colesterol quanto os triglicerídeos são insolúveis em água, ou seja, precisam de meios de transporte no sangue para realizar as suas funções... e é aí que entram os últimos personagens dessa história: as lipoproteínas!

 

As lipoproteínas são conjuntos macromoleculares que contém compostos apolares (ésteres de colesterol e triglicérideos) na sua região central e compostos polares (colesterol livre, fosfolipídes e apolipoproteínas) na sua região periférica. O papel de cada Apolipoproteína no metabolismo lipídico está indicado na tabela 1.

TABELA 01.

Beleza, entendemos do que as lipoproteínas são formadas e qual é a sua principal função. Mas afinal, quem são essas lipoproteínas?!

 

Quilomícrons: são as partículas menos densas e produzidas pelos enterócitos (através de gorduras advindas da dieta), sendo ricos em triglicerídeos.

VLDL: são as lipoproteínas de muito baixa densidade (Very Low Desity Lipoprotein) que são produzidas pelo fígado e também são ricas em triglicerídeos.

 

IDL: são as lipoproteínas de densidade intermediária (Intermediate Density Lipoprotein), sendo um produto da remoção de parte de triglicerídeos da VLDL pela enzima LPL (lipase lipoproteica).

 

LDL: são as lipoproteínas mais aterogênicas, tendo baixa densidade (Low Density Lipoprotein). São o resultado da metabolização das IDL pela LPL. O LDL é rico em colesterol, sendo então o principal fornecedor do colesterol do fígado para os tecidos periféricos.

 

HDL: são as lipoproteínas de alta densidade (High Density Lipoprotein), ricas em proteínas e com um menor conteúdo de colesterol e triglicerídeos. Ela se forma no sangue como subproduto do metabolismo de lipoproteínas ricas em triglicerídeos e da aquisição de colesterol esterificado a partir de tecidos periféricos, sendo sua principal função o transporte desse colesterol dos tecidos para o fígado.

METABOLISMO LIPÍDICO

Agora que conhecemos os personagens dessa história, precisamos montá-la da forma correta para daí entendermos o problema do nosso paciente, ou seja, a dislipidemia propriamente dita.

 

Então vamos lá: através da nossa alimentação temos a principal fonte de gordura do nosso corpo, possibilitando uma subsequente produção de quilomícrons pelos enterócitos (lembre-se que os quilomicrons são ricos em TGL!). Os quilomícrons atingem então a circulação linfática e, através do ducto torácico, chegam à corrente sanguínea ondem duram apenas alguns minutos.

O que ocorre é que os quilomícrons sofrem hidrólise de parte dos seus triglicerídeos pela LPL, liberando então ácidos graxos (que serão usados como fonte de energia no tecidos musculares ou como armazenamento de energia no tecido adiposo) e uma “sobra”, que são os resíduos de quilomícrons: partículas ateroscleróticas que são rapidamente metabolizados pelo fígado e retirados da circulação sanguínea.

A nível hepático, essas partículas residuais são reesterificadas como ésteres de colesterol e triglicerídeos, que são armazenadas em hepatócitos ou são exportadas como lipoproteínas ricas em TG, como a VLDL! Assim a gente percebe que a taxa de produção da VLDL depende da disponibilidade de TG hepático que, consequentemente, depende da quantidade de gordura que ingerimos na nossa alimentação, beleza?

O VLDL é então liberado no plasma e em um processo semelhante ao dos quilomícrons, é hidrolisado gradativamente pela LPL liberando então ácidos graxos e gerando “sobras” rica em ésteres de colesterol: o IDL e o LDL.

 

A maior parte do LDL é então retirado do plasma pelos hepatócitos a partir do seu receptor, o LDL-r. No interior das células, o colesterol livre pode ser esterificado e então migrar para os lisossomos, a partir dos quais o colesterol é liberado para (dependendo do tipo celular) uma localização na membrana plasmática, síntese de ácido biliar, síntese de hormônio esteroide... enfim, para desempenhar nos tecidos todas as funções importantíssimas do colesterol que vimos lá em cima! É importante ressaltar ainda que a expressão dos LDLR nos hepatócitos é a principal responsável pelo nível de colesterol no sangue e depende da atividade da enzima Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMGCoA) redutase. Essa enzima é responsável pela síntese de colesterol intracelular através da formação do Mevalonato, um precursor do colesterol. Então pensem comigo: se essa enzima tiver uma atividade reduzida, a célula vai precisar de mais colesterol extracelular, expressando então mais receptores de LDL em sua membrana - fiquem bem ligados nisso porque vamos falar dela de novo dessa enzima na parte de tratamento!!

 

Mas e onde fica o HDL nessa história toda?! Então, o HDL é chamado de “colesterol bom” porque é a lipoproteína responsável por recuperar o colesterol perdido nos tecidos e levar de volta ao fígado! Por exemplo... À medida que os TGL do núcleo de VLDL são metabolizados pela LPL, a partícula de VLDL colapsa, deixando restos lipídicos de superfície, como colesterol não esterificado... que são transferidos para a HDL!! Ela também é capaz de agir nas células espumosas em uma lesão aterosclérotica em evolução, retirando o colesterol desses tecidos periféricos e levando aos hepatócitos. Nessas células, o HDL interage com receptores hepáticos SR-BI (scavenger receptor-B1), pelo qual o colesterol é seletivamente removido dessas lipoproteínas.

DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO

Primeiro sabemos que elas podem ocorrer por níveis elevados de lipoproteínas (hiperlipidemias) ou níveis baixos de lipoproteínas (hipolipidemias) e podem ser de etiologia primária, quando o distúrbio é de origem genética ou de etiologia secundária, decorrente de estilo de vida inadequado, de certas doenças de base (como a diabetes mellitus e o hipotireoidismo), ou até mesmo do uso de alguns medicamentos.

Por fim, ainda podemos classifica-las através do diagnóstico laboratorial – o que é de extrema importância para nos guiar na decisão da melhor terapia medicamentosa!

FISIOPATOLOGIA

A hipertrigliceridemia ocorre principalmente pelo acúmulo de quilomícrons e/ou VLDL no sangue, afinal vocês sabem que essas são as lipoproteínas ricas em TG, podendo decorrer então de:

- Deficiência na produção ou na ação da LPL

- Mutações na apoCII, a Apolipoproteína ativadora da LPL

- Maior produção de VLDL - dislipidemias secundárias

Já a hipercolesterolemia decorre por altos níveis de LDL-costerol (o “colesterol ruim”) no sangue, correto? E se a gente lembrar lá do metabolismo normal dos lipídios que falamos na nossa revisão, vamos perceber que o LDL-c em condições normais é retirado da corrente sanguínea de volta aos hepatócitos pelo LDL-r, o seu receptor! Portanto, a principal causa da hipercolesterolemia são mutações que alteram essa captação do LDL-c pelo LDL-r, podendo decorrer então de:

- Mutações do gene do LDL-r que reduz a sua produção celular

- Mutações da apoB-100, a Apolipoproteína responsável por estabelecer a ligação efetiva do LDL com o seu receptor nos hepatócitos

- Mutações de hiperfunção da PCSK9, proteína responsável por degradar os LDL-r

- Maior produção de LDL  -  dislipidemias secundárias

QUADRO CLÍNICO

As hiperlipidemias, em geral, não apresentam manifestações clínicas. Nos casos mais graves o que  pode ocorrer é a formação de xantomas. Vale ressaltar que desenvolvimento de xantomas tendinosos e tuberosos, xantelasmas e arco córneo são sinais clínicos característicos das hipercolesterolemias primárias.

 

Além disso, em decorrência da elevação plasmática do LDL colesterol, ocorrem maior captação de LDL, desenvolvimento acelerado de aterosclerose e, consequentemente, maior incidência de doença cardiovascular.

DIAGNÓSTICO

Bom, até aqui já conseguimos chegar à conclusão que apesar da análise da história do paciente ser essencial para nossa suspeita – como o seu histórico familiar, seus os hábitos alimentares e seus antecedentes patológicos - o diagnóstico da dislipidemia não é um diagnóstico clínico. Ou seja, precisamos entender como pedir e analisar certinho os exames laboratoriais, beleza?

 

Então solicitamos o perfil lipídico do nosso paciente, que deve ser colhido preferencialmente em jejum e deve conter colesterol total (CT), HDL-Colesterol (HDL-c), LDL-Colesterol (LDL-c) e TG.

 

Os valores de CT de TG e de HDL-c são facilmente determinados na rotina laboratorial. O cálculo do LDL-c, no entanto, ocorre de uma forma diferente: através da fórmula de Friedewald. Nesse cálculo, mede-se o CT e o HDL-c e aproximadamente o valor do VLDL-c que é representado por TG/5.

O que acontece é que valores de TG acima de 400 mg/dL tornam inadequada a utilização dessa fórmula. Portanto, nesses casos, só nos é permitido calcular o colesterol não HDL (subtraindo o valor do HDL-C do valor de colesterol total).

CLASSIFICAÇÃO DE RISCO

Após o diagnóstico laboratorial, o nosso próximo passo é calcular a classificação de risco cardiovascular do nosso paciente, afinal já entendemos que as dislipidemias são distúrbios potencialmente ateroscleróticos e o evento coronário agudo é a principal manifestação da aterosclerose!

Essa classificação deve ser obtida através do cálculo do Escore de Risco Global que pode ser realizado pelo aplicativo “CALCULADORA PARA ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR”, disponível para IOS e Android.

TRATAMENTO

A decisão terapêutica do nosso paciente deve se basear em duas informações principais: o risco cardiovascular e tipo de dislipidemia, ou seja, se é decorrente do aumento de TG, de LDL ou de ambos.

HIPERCOLESTEROLEMIA ISOLADA

 Primeiro temos que entender que para tratar a hipercolesterolemia, precisamos focar em metas pré-estabelecidas de LDL dependendo do risco cardiovascular de cada paciente! 

 

Bom, caso nosso paciente seja de risco baixo ou intermediário, devemos iniciar apenas com a famosa mudança do estilo de vida. Se em um período de 3-6 meses a meta de LDL não for atingida, iniciamos então com a terapia medicamentosa.

Já em pacientes de alto e muito alto risco a mudança do estilo de vida ainda se faz necessária, no entanto, agora associada a uma terapia medicamentosa desde o princípio.

Em casos de Hipercolesterolemia Isolada, nossa primeira opção de escolha são as Estatinas, sendo comprovadamente drogas que reduzem a mortalidade.

As estatinas atuam inibindo a HMG-CoA redutase (lembram que eu falei dela lá na no Metabolismo dos Lipídios? Se não, volta para esse tópico e dá uma revisada!) diminuindo a síntese de colesterol intracelular e aumentando, consequentemente, a síntese e expressão dos receptores de LDL para maior captação do colesterol circulante! Além disso, evidências demonstram que as estatinas possuem efeitos pleiotrópicos como a estabilização de placas de gordura.

Os efeitos colaterais das estatinas incluem miopatia com ou sem elevação de Creatinoquinase (CPK) e elevação de transaminases hepáticas (AST e ALT), de modo que toleramos um aumento de 10x na CPK e de 3x das transaminases hepáticas. A dosagem de CPK, ALT e AST deve ser feita antes do início da terapia, quando há elevação de dose de estatina, associação de outro medicamento que interaja com a estatina ou quando o paciente apresentar efeitos adversos, como dor muscular, indícios de injúria renal (devido ao risco de rabdomiólise) ou até mesmo sinais de hepatopatia.

As estatinas são contraindicadas para gravidez pois inibem a migração de celulas germinativas no desenvolvimento fetal.

Dentre as estatinas, as mais usadas são a Sinvastatina (disponível no SUS), Artovastatina e Rosuvastatina. Na tabela conseguimos visualizar o potencial de redução de LDL-c de cada droga bem como as doses equivalentes entre elas. E por que isso é importante? Então, vamos supor que indicamos para nosso paciente uma dose de 40 de Sinvastatina e ele não atingiu a meta de redução do LDL esperada. Nossa primeira opção pode ser então aumentar a dose da Sinvastatina para o seu máximo, que é 80, tranquilo? Mas aí nosso paciente desenvolveu uma miopatia como efeito colateral a esse aumento de dose... Assim, observando a tabela, percebemos a possibilidade alterar para um medicamento mais potente em uma menor dose, ou seja, para uma dosagem de 40 de Artovastatina (que equivale a 80 de Sinvastatina). Entederam a importância dessa correlação?

Assim percebemos que os efeitos adversos são dose-dependentes! Ou seja, é preferível a escolha de uma estatina de maior potência com uma menor dose.

Mas como saber a estatina de escolha para o nosso paciente? Bom, isso é de extrema importância principalmente no início do tratamento, e devemos olhar sempre a meta de LDL! Nosso raciocínio ocorre da seguinte forma: se eu preciso reduzir uma porcentagem alta (>50%, por exemplo) do LDL do meu paciente para que ele atinja a sua meta de LDL, eu opto então por uma estatina de maior potência como a Artovastatina ou a Rosuvastatina. No entanto, como no SUS nós só temos disponível a Sinvastatina, na prática não é sempre isso que acontece.

Tabela 02 – retirada da Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Doença Aterosclerótica de 2017.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Bom, caso o paciente não atinja as metas de redução de LDL desejadas com o uso das estatinas com o uso de sua dosagem máxima ou uso da dosagem máxima tolerada para aquele paciente, podemos associar uma outra classe medicamentosa: as Ezetimibas.

As Ezetimibas atuam inibindo a absorção de colesterol na borda em escova do intestino delgado, atuando seletivamente nos receptores NPC1-L1 e inibindo o transporte intestinal de colesterol. Esse mecanismo leva à diminuição dos níveis de colesterol intra-hepáticos e um consequente estímulo à síntese de LDL-r, com maior captação colesterol circulante! As ezetimibas mostram redução de mortalidade quando associada com as estatinas, de modo que a monoterapia só é indicada se o paciente for intolerante às doses de estatina recomendadas para o alcance de meta. Vale ressaltar que a associação estatina + ezetimiba aumenta os efeitos colaterais das drogas, devendo ter um acompanhamento adequado do paciente.

HIPERTRIGLICERIDEMIA ISOLADA

Quando os níveis de TG < 500, adotamos apenas a mudança do estilo de vida do paciente, de forma semelhante ao que deve ser feito no tratamento da hipercolesterolemia em casos de risco baixo e intermediário. Caso o paciente não atinja a meta de redução de TG com a MEV ou já tenha um TG > 500, adotamos a terapia medicamentosa com Fibratos, sobretudo devido ao grande risco de pancreatite secundária a hipertrigliceridemia.

Os Fibratos são fármacos que agem estimulando os receptores nucleares denominados “Receptores Alfa Ativados da Proliferação dos Peroxissomas” (PPAR-α). Este estímulo leva ao aumento da produção e da ação da LPL e à redução da ApoC-III, a Apolipoproteina responsável pela inibição da LPL. O estímulo do PPAR-α pelos fibratos também leva a maior síntese da ApoA-I e, consequentemente, de HDL.

 

TRATAMENTO DA HIPERLIPIDEMIA MISTA

Em casos de TG < 500 deve-se fazer uso apenas da MEV associado com as Estatinas.

Em caso de TG > 500, deve-se optar inicialmente pela adoção da MEV associada ao uso de Fibratos. Nesse último caso, o ideal é esperar a redução da taxa de TG pelo uso de fibratos e só  depois interromper o fibrato e iniciar a terapia com uso de Estatina. No entanto, não existem contraindicações ao uso concomitante de Fibrato e Estatina, de modo que se pode decidir pela associação de ambos logo no início do tratamento, se atentando para os efeitos colaterais – afinal, a associação estatina + fibrato aumenta consideravelmente a miotoxicidade e hepatotoxicidade das drogas, sobretudo o risco de ocorrência de rabdomiólise, devendo ocorrer um acompanhamento bem cuidadoso desse paciente.

 

OUTROS MEDICAMENTOS

Existem outros medicamentos que não estão na primeira linha de tratamento para dislipidemias ou por não apresentarem uma boa evidência científica ou por não mostrarem redução de desfecho quando em monoterapia. No entanto, podem ser usados em associação com os outros medicamentos ou em casos específicos

 

PARA SABER MAIS...

Na tabela 03 estão indicadas as classes dos medicamentos mais utilizados no tratamento da dislipidemia, que foram trabalhados nesse post!

CONCLUSÃO

Nesse post, conseguimos ter uma boa noção do estudo das Dislipidemias, uma alteração tão comum no cenário médico brasileiro e que é de importante compreensão para a prevenção de diversas patologias, como a Doença Arterial Coronariana!

REFERÊNCIAS 

  • Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterescleroese - 2017

  • Goldman-Cecil MEDICINA - 25ª edição

  • Clínica Médica USP - Volume 5

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